Temporal trends in hematopoietic stem cell transplantation in Argentina between 2009 and 2018: A collaborative study by GATMO-TC and INCUCAI

Special Article Introduction Hematopoietic stem cell transplantation is the only curative treatment for many disorders and international data shows a growing trend. Method We aimed to evaluate the temporal trends in HSCT transplant rates in Argentina. A time-series analysis was performed for the period 2009 to 2018 using the national database from the National Central Coordinating Institute for Ablations and Implants. Crude and standardized transplant rates were calculated. A permutation joinpoint regression model analysis was used to identify significant changes over time. Results Altogether, 8,474 transplants were reported to INCUCAI by 28 centers (autologous 67.5%); the main indication was multiple myeloma (30%). The WHO age-sex standardized HSCT rates for the entire country were 153.3 HSCT/10 million inhabitants (95% CI 141.7-165.8) in 2009 and 260.1 HSCT/10 million inhabitants (95% CI 245.5-275.5) in 2018. There was a large gap in HSCT rates among the states and regions. The transplant rate was higher for autologous transplants throughout the years. Within the allogeneic group, the related donor transplant rate was higher than the unrelated donor transplant rate. The joinpoint regression analysis of HSCT rates for the whole country over time showed an observed annual percentage change of 6.3% (95% CI 5.4-7.3; p< 0.01). No changes were observed for unrelated donors during the study period. Conclusions Age-sex standardized HSCT rates in Argentina are increasing, mainly due to autologous and family donor allogeneic transplants. A wide variation across the country was found, demonstrating differences in the access to transplantation among Argentine regions.

Comparison of matched sibling, unrelated and haploidentical donors in hematopoietic stem cell transplantation. A real world experience from the Argentine Group For Bone Marrow Transplantation And Cell Therapy (GATMO-TC) / Comparación de donantes relacionados, no relacionados y haploidénticos en trasplante de progenitores hematopoyéticos. Experiencia del Grupo Argentino de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular (GATMO-TC)

Abstract We retrospectively analyzed 570 adult patients who received allogeneic stem cell transplantation for malignant diseases. The outcomes were compared according to donor type. Most of the patients (60%) were transplanted for acute leukemia. Median follow-up was 1.6 years. Haploidentical allogeneic stem cell transplantation was more frequently performed for acute myeloid leukemia and in late stages than any other donor type. Non-relapse mortality at 100 days and one year for unrelated and haploidentical donors were similar, 19%-29% vs. 17%-28%, respectively. A significant better non-relapse mortality was observed for matched sibling donors (7%-15%; p < 0.001). Relapse rate was higher in haploidentical donors compared to matched sibling and unrelated donors (three year relapse rate 46%, 39%, 28%; respectively p < 0.001). Haploidentical donors resulted in lower three year progression-free survival and worse 3 year overall survival (32%; p < 0.001 and 42%; p < 0.001) compared with other donors (44% and 55% MSD, 40% and 42% UD, respectively). The incidence of grade II-IV acute graft-versus-host disease was higher in unrelated donors (51% unrelated, 35% haploidentical, 36% matched sibling; respectively; p = 0.001), with no difference in grades III-IV (p = 0.73) or in chronic graft-versus-host disease (p = 0.2) between groups. After multivariate analysis, haploidentical and unrelated donors remained negatively associated with non-relapse mortality (HR 1.95; 95% CI 1.10-3.20 and HR 2.70; 95% CI 1.63-4.46, respectively). Haploidentical donors were associated with a higher risk of relapse and worse overall survival. This analysis shows that haploidentical donors were associated with similar non-relpase mortality and higher relapse rates than unrelated donors. Better results in non-relapse mortality were observed for matched sibling donors.

Resumen Se efectuó un análisis retrospectivo de 570 pacientes adultos que recibieron un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, comparando los resultados según el tipo de donante. La mediana de seguimiento fue de 1.6 años. El 60% de la población se trasplantó por leucemias agudas. Los trasplantes haploidénticos se hicieron en su mayoría en leucemia mieloide aguda y en estadios tardíos en comparación a otros donantes. La mortalidad libre de enfermedad al día +100 y a 1 año fue similar para los donantes no emparentados y haploidénticos (19% y 29% vs. 17% y 28%, respectivamente). Se obtuvieron mejores resultados con donantes relacionados idénticos (7% y 15%; p < 0.001). La recaída fue mayor en los donantes haploidénticos (tres años 46% haploidénticos, 39% relacionados idénticos, 28% no emparentados; p < 0.003). El trasplante con donante haploidéntico presentó una menor supervivencia libre de progresión y menor supervivencia global a tres años (32%; p < 0.001 y 42%; p < 0.001). La incidencia de enfermedad injerto contra huésped aguda fue mayor en no emparentados (51%, 35% haploidénticos, 36% relacionados idénticos; p = 0.001), sin diferencias en grados III-IV (p = 0.73) o en EICH crónica (p = 0.2). Los trasplantes con donante haploidéntico y no emparentado mantuvieron su asociación negativa con mortalidad libre de enfermedad (HR 1.95; 95%IC 1.10-3.20 y HR 2.70; 95%IC 1.63-4.46), en análisis multivariado. El trasplante haploidéntico se asoció a mayor recaída y a menor supervivencia global. Esta experiencia mostró similar mortalidad libre de enfermedad entre trasplantes con donantes haploidénticos y no emparentados. Los trasplantes relacionados idénticos mostraron menores tasas de mortalidad libre de enfermedad.

Supervivencia a largo plazo de pacientes con síndromes mieloproliferativos crónicos filadelfia negativos y su relación con variables clínico-patológicas

RESUMEN: Los sindromes mieloproliferativos crónicos (SMP) Filadelfia negativosclásicos incluyen tres neoplasias hematológicas caracterizadas por exceso deproliferación de progenitores del linaje mieloide: policitemia vera (PV),trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP).En el presente estudio multicéntrico y prospectivo se incluyeron 102pacientes con diagnóstico de SMP con el objetivo de estudiar variables clínicas ypatológicas asociadas con supervivencia a largo plazo. Al momento de la inclusiónse estudió la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 y otras mutaciones delgen JAK2. En una mediana de seguimiento de 11,5 años, se registraron eventostrombóticos, hemorrágicos, progresión hematológica y otros tumores primarios.Los resultados obtenidos demostraron que los pacientes positivos para lamutación JAK2V617F tuvieron mayor edad, mayor prevalencia de hipertensiónarterial, mayor valor de glóbulos blancos y fosfatasa alcalina leucocitaria. Lamutación se asoció a mayor riesgo de trombosis y ello se trasladó a unasupervivencia libre de eventos trombóticos inferior para los pacientes JAK2V617Fpositivos. La incidencia de transformación fibrótica a 10 años para los pacientes conPV y TE fue de 5,9%. La incidencia de progresión a mielodisplasia y leucemia agudapara todos los pacientes fue de 2,5% a 10 años. Para todos los pacientes la edadmayor o igual a 60 años se asoció a inferior supervivencia global y en pacientes conPV también la trombosis arterial. Se demostró que las causas de muerte de estospacientes no sólo estuvieron relacionadas a la progresión de la malignidad primariasino también a causas no malignas (eventos cardiovasculares) o malignidadessecundarias no hematológicas.En conclusión, los SMP Filadelfia negativos son patologías complejas deevolución variable. Los datos obtenidos en este trabajo y las asociacionesencontradas permitirán mejorar las estrategias de seguimiento y tratamiento deestos pacientes.

SUMMARY: Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms(MPN) are hematological malignancies characterized by excessive proliferation ofmyeloid progenitor cells. The three classical entities are: polycythemia vera (PV),essential thrombocythemia (ET) and primary mielofibrosis (PMF).In this multicenter and prospective study 102 patients with diagnosis ofclassical MPN were included. The purpose of this study was to analyze the impact ofclinical and pathological variable on long-term survival. At inclusion, JAK2V617F andothers JAK2 mutations were studied in all patients. In a median of follow-up of 11.5years, vascular events, hematological progression and others primary tumors wereregistered.The results showed that JAK2V617F mutation positive patients were olderand had a higher rate of arterial hypertension, white cell counts, and alkalinephosphatase score. JAK2V61F was associated with a higher risk of thrombosis and alower thrombotic event free survival. The 10-year cumulative incidence of fibrotictransformation for patients with PV and ET was 5.9% and the 10-year cumulativeincidence of myelodysplasia and leukemia transformation was 2.5%. For all patients,age equal or more than 60 years old was associated with inferior overall survival; inpatients with PV also the arterial thrombosis affected the overall survival. Causes ofdeath of this cohort were related not only to the progression of hematologicalmalignancy but also to vascular events and others primary tumors.In conclusion MPN are complex diseases with variable clinical outcome. Thepresent study offers important insights about the natural history of this group ofmalignancies and provides information for developing treatment and follow-upstrategies.

Morfología dual de células de mieloma: inusual presentación de un caso / Unusual presentation of plasma cell myeloma

Una mujer de 41 años consultó por dolor facial. En una resonancia magnética nuclear se observó una masa en el ápex del peñasco derecho. La biopsia mostró una infiltración difusa por células grandes atípicas con morfología plasmablástica, positivas para CD138, BCL6, CD56 y p53, con expresión monoclonal de cadena liviana kappa y factor de proliferación del 80%, planteando el diagnóstico diferencial entre linfoma plasmablástico versus plasmocitoma plasmablástico. Un mapeo óseo evidenció múltiples lesiones osteolíticas en cráneo; el proteinograma reveló hipogamaglobulinemia y la inmunofijación en suero y orina fueron negativas. Se realizó biopsia de médula ósea donde se observó infiltración en un 30% del cilindro óseo por células plasmáticas maduras monoclonales para kappa, con expresión focal de p53 y negativas para CD56. Estos hallazgos confirmaron el diagnóstico de mieloma múltiple. Este caso pone de manifiesto la existencia de un espectro morfológico de las neoplasias de células plasmáticas, mostrando una evolución clonal continua con una plasticidad adquirida para desdiferenciarse, volverse inmaduras e infiltrar tejidos extramedulares, posiblemente debido a acumulación de alteraciones moleculares. Por lo tanto, se evidencia la dificultad del diagnóstico diferencial histopatológico entre linfoma plasmablástico y transformación plasmablástica de mieloma múltiple, debido a sus perfiles inmunohistoquímicos casi idénticos.

A 41 year-old woman consulted because of facial pain. A magnetic resonance imaging showed a mass in the right petrous apex. A biopsy revealed a diffuse proliferation of large atypical cells with plasmablastic appearance, positive for CD138, BCL6, CD56 and p53. The proliferation factor was 80%. Monoclonal kappa light chain expression was observed. Because the unusual clinicopathological features the patient was studied to rule out systemic plasma cell myeloma. Bone scan disclosed multiple cranium osteolytic lesions; proteinogram showed hypogammaglobulinemia and immunofixation in serum and urine were negative. Afterwards, bone marrow biopsy was performed and it presented a 30% infiltration of the bone cylinder by mature plasma cells. These were monoclonal for kappa light chain with focal expression of p53 and without expression of CD56. These findings suggested the diagnosis of multiple myeloma. This case proposes a morphological spectrum of plasma cell neoplasms, showing a continuous clonal evolution of tumor cells, with an acquired plasticity of dedifferentiate, become immature and infiltrate extramedullary tissues, a fact possibly determined by accumulation of multiple genetic alterations. These findings confirm the difficulty of the differential diagnosis from histopathology study between plasmablastic lymphoma and plasmablastic transformation of plasma cell myeloma because of the nearly identical immunohistochemical profiles.

Prevalence of Janus kinase 2 mutations in patients with unusual site venous thrombosis / Prevalencia de las mutaciones del gen quinasa Janus 2 en pacientes con trombosis venosa en sitios poco frecuentes

We aimed to study patients with splanchnic vein thrombosis (SVT) and cerebral vein thrombosis (CVT) searching for JAK2 mutations. We evaluated 14 patients (median age: 41.5 years) with portal vein thrombosis (PVT) = 7; mesenteric vein thrombosis (MVT) = 3; and CVT = 4. JAK2 V617F was assessed by allele specific PCR of peripheral blood DNA. In addition, DNA was sequenced for other JAK2 mutations. Other inherited and acquired thrombophilia risk factors were evaluated. JAK2 V617F was positive in four out of seven patients with PVT and in one CVT patient. These five patients had a diagnosis of myeloproliferative disorder (MPD) at the moment of the occurrence of thrombosis (n = 2) or later (n = 2). Patients with MVT and CVT were negative for JAK2 V617F, except one patient with CVT and a diagnosis of essential thrombocythemia. No other JAK2 mutations were found in this cohort. Besides MPD, other thrombophilia risk factors were identified in five patients. One patient had MPD as well as thrombophilia risk factor. In this group, 4 out of 7 of the patients with PVT carried the JAK2 V617F mutation with or without overt MPD. However, the investigation of other JAK2 mutations may not be necessary in patients with thrombosis at unusual sites.

Nuestro objetivo fue estudiar pacientes con trombosis de las venas esplácnicas (TVE) o trombosis de las venas cerebrales (TVC) en búsqueda de mutaciones del gen quinasa Janus 2 (JAK2). Se estudiaron 14 pacientes (media de edad: 41.5 años) con trombosis de la vena porta (TVP n = 7), trombosis de la vena mesentérica (TVM, n = 3) y TVC (n = 4). La mutación V617F del gen JAK2 fue evaluada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alelo-específica en muestras de sangre periférica. Además, se realizó secuenciación de ADN en búsqueda de otras mutaciones del gen JAK2 distintas de V617F. También se investigaron factores genéticos y adquiridos para trombofilia. JAK2 V617F fue positiva en 4 de 7 pacientes con TVP y en un paciente con TVC. Estos 5 pacientes con la mutación tuvieron diagnóstico de síndrome mieloproliferativo (SMP) en el momento de la detección de la trombosis (n = 2) o después (n = 3). Un paciente con TVP sufrió el episodio trombótico 18 años después del diagnóstico del SMP y la mutación JAK2 V617F fue negativa. No se encontraron otras mutaciones del gen JAK2 en este grupo d e pacientes. Además del diagnóstico de SMP, se identificaron otros factores de riesgo para trombofilia en 4 pacientes. Un paciente tuvo un factor de riesgo para trombofilia además del diagnóstico de SMP. La mutación JAK2 V617F se presentó en 4/7 de los pacientes con TVP con o sin un diagnóstico obvio de SMP. La investigación de otras mutaciones podría no ser necesaria en pacientes con trombosis en sitios poco frecuentes.

Complicaciones respiratorias en trasplante de médula ósea: nuestra experiencia / Respiratory complications in bone marrow transplantation

Las complicaciones respiratorias (CR) en pacientes con trasplante de médula ósea (TMO) se presentan con una frecuencia del 40-60% y constituyen la principal causa de muerte. Presentamos el análisis retrospectivo de un grupo de 150 pacientes con TMO realizados en el Hospital Privado (Córdoba) entre 1999 y 2004, para determinar incidencia, tipo, presentación y factores de riesgo asociados a CR, frecuencia del diagnóstico etiológico, mortalidad específica e impacto sobre la mortalidad total de los trasplantados. La incidencia de CR en TMO fue del 27% (40/150), siendo más frecuentes las de causa infecciosa (77%-43/56 eventos). La presentación más común fue fiebre, tos, disnea e infiltrados pulmonares alveolo-intersticiales. El TMO de tipo alogénico fue la única variable significativa como factor de riesgo para la aparición de CR. (p = 0,012). Sexo, edad, neutropenia, presentación precoz y espirometría anormal previa al trasplante no mostraron diferencias estadísticamente significativas. El diagnóstico etiológico se confirmó en 47%. La mortalidad del grupo con CR 43% (17/40) superó a la del grupo sin CR 18% (20/110) (p= 0,004). El TMO alogénico (p = 0,017), la neutropenia postrasplante (p = 0,019) y la asistencia respiratoria mecánica invasiva (ARM) (p= 0,030) fueron las variables más significativamente asociadas a mortalidad.

Respiratory complications (RC) in patients wlth bone marrow transplantation (BMT) occur with a frequency from 40 to 60% and constitute the main cause of death. We retrospectively analyzed a group of 150 patients with BMT performed at Hospital Privado (Córdoba - Argentina), between 1999 and 2004, to determine incidence, type, presentation and risk assoclated factors to RC. Etiologic diagnosis, specific mortality and overall mortality were also determined. Incidence of RC was 27% (40/150), being more frequent those from infectious origin (77% ,43/56 events). More common presenting findings were fever, cough, dyspnea and alveolo-interstitial pulmonary infiltrates. Allogenic type BMT was the onlv significant factor associated to development of RC (p = 0,012). Sex, age, early presentation, neutropenia and previous abnormal lung function test before transplant were not significantly associated. Specific etiologic diagnosis of RC was obtained in 47% of cases. Mortality rate of patients with RC 43% (17/40) widely surpassed mortality of uncomplicated patients 18% (20/110) (p=0,030). Allogenic BMT (p=0,017), postranplant neutropenia (p=0,019) and invasive mechanical ventilation (p=0,037) were factors significantly associated to mortality.